La enseñanza secundaria en Ayamonte nace a mediados del siglo XX, cuando el Ayuntamiento decide iniciar los trámites administrativos para solicitar en 1952 la creación de un Centro de Enseñanza Media y Profesional.
Se hará efectivo con la creación del Centro Oficial de Enseñanza Media y Profesional de modalidad marítimo-pesquera, el 1 de octubre de 1955.
La sede estaría en un edificio de la calle Jovellanos, perteneciente al antiguo Convento de la Merced del siglo XVII, a la espera de la construcción de un edificio nuevo, en una finca que estaba frente a la carretera de Huelva a Ayamonte, conocida como sitio del Flete.
Las primeras clases se impartieron el 21 de noviembre de 1955, el claustro de profesores estaba compuesto por ocho miembros, cinco hombres y tres mujeres, y se matricularon cuarenta y cinco alumnos.
En las Navidades de 1963, se hizo el traslado desde la Merced a la nueva ubicación y la nueva sede educativa fue inaugurada en el curso 1964-65. La otra gran novedad de los años sesenta fue la incorporación de la mujer a las enseñanzas medias en Ayamonte. Las primeras alumnas se incorporaron en el curso 1966-67 y fueron un total de treinta y nueve que se matricularon en la modalidad de Bachillerato Laboral Administrativo.
Los últimos años del franquismo y la transición democrática fueron el contexto histórico de unos nuevo modelos educativos que acabaron sustituyendo a los anteriores, así surgieron el Instituto de Bachillerato Unificado Polivalente Guadiana, que utilizaría la sede del antiguo Instituto Laboral y el Instituto de Formación Profesional León Ortega que empezaría en el cuso 1975-76 en unas nuevas instalaciones anexas.
En el curso 1997-98 como resultado de la aplicación de la Ley Orgánica General del Sistema Educativo (LOGSE) ambos centros quedaron fusionados con la denominación actual de Instituto de Enseñanza Secundaria Guadiana.
