Diseño computacional y predicción estructural de las proteínas

El Premio Nobel de Química 2024 ha sido otorgado conjuntamente a David Baker por el diseño computacional de proteínas y a Demis Hassabis y John M. Jumper por la predicción de la estructura de las proteínas.

Las proteínas son macromoléculas formadas por cadenas lineales de aminoácidos. La secuencia de aminoácidos está determinada por la secuencia de nucleótidos del gen que codifica dicha proteína (llamados genes estructurales). Por tanto, la información genética determina de este modo qué proteínas tiene una célula, un tejido y un organismo. Las proteínas realizan funciones esenciales para la vida celular: catálisis (enzimas), reguladoras (hormonas), defensivas (inmunoglobulinas), transporte (hemoglobina), entre otras.

Para describir estructuralmente una proteína se definen cuatro niveles de organización.

• Estructura primaria, es la secuencia de aminoácidos H₂NC(R₁,R₂)COOH de la cadena.
• Estructura secundaria, son patrones locales de plegamiento que presentan ciertas secuencias de la proteína.
• Estructura terciaria, es la conformación plegada tridimensional de la cadena polipeptídica.
• Estructura cuaternaria, es la organización de una proteína oligomérica o ensamblaje de proteínas.

El galardonado David Baker es un bioquímico y biólogo computacional estadounidense, conocido por ser pionero en métodos para diseñar proteínas y predecir sus estructuras tridimensionales. Su grupo de investigación desarrolló un algoritmo llamado Rosetta para la predicción de la estructura de proteínas mediante cálculo ab initio (resolución aproximada de la ecuación de Schrödinger del sistema molecular sin añadir ningún parámetro experimental) que se ha convertido en una herramienta para el diseño de proteínas, un proyecto de computación llamado Rosetta@Home (visitar web).

Su grupo publicó también el diseño y validación cristalográfica de la primera proteína artificial de 93 aminoácidos conocida como Top7 (ver Figura 1) que contiene un pliegue que nunca antes se había visto. La proteína fue diseñada ab initio en un computador con la ayuda de algoritmos de predicción estructural proteica. La determinación de la estructura de rayos X de la proteína sintetizada en el laboratorio reveló que la estructura era muy similar al modelo diseñado informáticamente. Top7 fue presentada como la ‘Molécula del Mes’ por el Protein Data Bank (Banco de Datos de Proteínas) en octubre de 2005, y actualmente está representada en el logo de Rosetta@home.

Figura 1. En azul la estructura predicha por modelo computacional y en rojo la determinada por difracción de rayos X (técnica que permite obtener una “fotografía” de todas las posiciones atómicas de la macromolécula a partir de una estructura cristalina).

Desde entonces, su grupo de investigación ha creado nuevas proteínas que se pueden utilizar como fármacos, vacunas, nanomateriales y sensores diminutos. (ver Figura 2).

Figura 2. Estructuras proteicas diseñadas por computación mediante el programa Rosetta.

El segundo descubrimiento se refiere a la predicción de las estructuras de las proteínas. En 2020, Demis Hassabis y John Jumper presentaron un programa de inteligencia artificial llamado AlphaFold2 (herramienta de investigación gratuita y fácil de usar; acceso al programa web) por DeepMind (propiedad de Google; acceso a DeepMind) que realiza predicciones con una rapidez y eficacia nunca vistas de la estructura de las proteínas​ mediante unos sistemas informáticos de aprendizaje profundo, los mismos que se emplean en el conocido CHATGPT. Con su ayuda, han podido predecir la estructura de prácticamente unos 200 millones de proteínas que los investigadores han identificado hasta entonces (algo que a un humano le habría llevado millones de años). Desde su descubrimiento, AlphaFold2 ha sido utilizado por más de dos millones de personas de 190 países.

¿Cómo funciona AlphaFold?

El sistema informático ha sido entrenado con una gigantesca base de datos de estructuras de proteínas aisladas y caracterizadas por rayos X que analiza y separa las partes importantes que están implicadas en el plegamiento y conformación tridimensional de la proteína. De esta forma relaciona la secuencia de aminoácidos que está asociada con la reorganización espacial de la proteína, es decir, analiza las distintas interacciones entre los aminoácidos.

Así pues, cuando se introduce en el programa una determinada secuencia de aminoácidos, este predice con una alta probabilidad la estructura tridimensional que adoptaría la proteína en base a los datos analizados de estructuras reales aisladas en la naturaleza. Para ello el sistema informático hace uso de las llamadas redes neuronales artificiales, una tecnología que se usa para el aprendizaje profundo, es decir, el campo de la inteligencia artificial que enseña a una computadora a procesar datos de una manera similar a como lo haría el cerebro humano a fin de generar información y predicciones precisas y que justo (y en mi opinión acertadamente) ha sido galardona este mismo año con el Premio Nobel de Física 2024.

Enlaces de interés:

Rosetta (programa de diseño de proteínas)

Visualizador de macromoléculas (PDB)

AlphaFold2 (programa)

Nobel Prize web

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Pendiente de actualización

A través de sus experimentos, los galardonados de este año han creado destellos de luz que son lo suficientemente cortos como para tomar fotografías de los movimientos extremadamente rápidos de los electrones. Anne L’Huillier descubrió un nuevo efecto de la interacción de la luz láser con los átomos de un gas. Pierre Agostini y Ferenc Krausz demostraron que este efecto se puede utilizar para crear pulsos de luz más cortos de lo que antes eran posibles.

Son eventos que ocurren en attosegundos, trillonésimas partes de un segundo: la escala de tiempo más breve captada por el ser humano. Anne L’Huillier, profesora de la Universidad de Lund (Suecia), es la quinta mujer que gana el Nobel de Física desde 1901. El galardón está dotado con 11 millones de coronas suecas, unos 950.000 euros.

L’Huillier, nacida hace 65 años en París, descubrió en 1987 que aparecían diferentes matices luminosos cuando transmitía luz láser infrarroja a través de un gas noble, un fenómeno vinculado a la interacción del láser con los átomos del gas, según ha subrayado la Academia sueca en un comunicado. El láser proporciona energía extra a los electrones y es emitida como luz. L’Huillier detalló este proceso, abriendo la puerta a los siguientes avances.

Pierre Agostini, profesor de la Universidad del Estado de Ohio (EE UU), logró producir en 2001 una serie de pulsos de luz consecutivos que apenas duraban 250 attosegundos. En paralelo, Ferenc Krausz, nacido hace 61 años en la localidad húngara de Mór y actual director del Instituto Max Planck de Óptica Cuántica (en Garching, Alemania), consiguió un pulso de luz de 650 attosegundos. “Las contribuciones de los galardonados han permitido investigar procesos que son tan rápidos que antes eran imposibles de seguir”

Un attosegundo es la millonésima de la millonésima de la millonésima de un segundo. Son 0,000000000000000001 segundos. Si la Tierra tarda un año en dar la vuelta al Sol, un electrón tarda 150 attosegundos en dar la vuelta al núcleo de un átomo de hidrógeno. Si quieres hacer una película sobre el movimiento del electrón, necesitas un tiempo de exposición de attosegundos o te saldrá movida. Con estos láseres se puede hacer esas fotos y ver el movimiento de los electrones en tiempo real.

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Puntos cuánticos

El Premio Nobel de Química de este año reconoce el descubrimiento y la síntesis de nanopartículas de cristales semiconductores, cuyas propiedades están determinadas por efectos cuánticos asociados al tamaño. A estas nos referimos con el término de puntos cuánticos; estas nanopartículas son tan pequeñas que su tamaño físico determina los estados cuánticos de los portadores de carga del material. Básicamente se trata de una nube de electrones confinada un espacio muy pequeño cuyo comportamiento se puede modular en función del tamaño.

Por ejemplo, la absorción y la emisión óptica de puntos cuánticos de CdSe se puede regular en casi todo el rango visible del espectro óptico. Esto es posible porque la banda prohibida de energía de estos puntos cuánticos de CdSe varían entre 1,8 eV (su valor global) a 3 eV (en los puntos cuánticos más pequeños. Otras propiedades que se pueden regular por el tamaño de estos puntos cuánticos son los potenciales redox, la temperatura de fusión, las transiciones de fase sólida, entre otras.

Esta nube de electrones presenta propiedades interesantes, útiles en multitud de campos, desde las pantallas de televisión hasta la medicina. La tecnología QLED, basada en los puntos cuánticos, ya ilumina pantallas de televisión y monitores de ordenador. Cuanto mayor sea el tamaño del nanocristal, más rojo será el color. Cuanto más pequeño, más azul. La empresa holandesa Philips y la japonesa Sony fueron pioneras en el uso de esta tecnología para mejorar el color de sus pantallas, hace una década. Algunas lámparas con diodo emisor de luz (LED, por sus siglas en inglés) también incorporan puntos cuánticos para lograr nuevos matices luminosos.

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Pulsos de luz extremadamente cortos (attosegundos)

A través de sus experimentos, los galardonados de este año han creado destellos de luz que son lo suficientemente cortos como para tomar fotografías de los movimientos extremadamente rápidos de los electrones. Anne L’Huillier descubrió un nuevo efecto de la interacción de la luz láser con los átomos de un gas. Pierre Agostini y Ferenc Krausz demostraron que este efecto se puede utilizar para crear pulsos de luz más cortos de lo que antes eran posibles.

Son eventos que ocurren en attosegundos, trillonésimas partes de un segundo: la escala de tiempo más breve captada por el ser humano. Anne L’Huillier, profesora de la Universidad de Lund (Suecia), es la quinta mujer que gana el Nobel de Física desde 1901. El galardón está dotado con 11 millones de coronas suecas, unos 950.000 euros.

L’Huillier, nacida hace 65 años en París, descubrió en 1987 que aparecían diferentes matices luminosos cuando transmitía luz láser infrarroja a través de un gas noble, un fenómeno vinculado a la interacción del láser con los átomos del gas, según ha subrayado la Academia sueca en un comunicado. El láser proporciona energía extra a los electrones y es emitida como luz. L’Huillier detalló este proceso, abriendo la puerta a los siguientes avances.

Pierre Agostini, profesor de la Universidad del Estado de Ohio (EE UU), logró producir en 2001 una serie de pulsos de luz consecutivos que apenas duraban 250 attosegundos. En paralelo, Ferenc Krausz, nacido hace 61 años en la localidad húngara de Mór y actual director del Instituto Max Planck de Óptica Cuántica (en Garching, Alemania), consiguió un pulso de luz de 650 attosegundos. “Las contribuciones de los galardonados han permitido investigar procesos que son tan rápidos que antes eran imposibles de seguir”

Un attosegundo es la millonésima de la millonésima de la millonésima de un segundo. Son 0,000000000000000001 segundos. Si la Tierra tarda un año en dar la vuelta al Sol, un electrón tarda 150 attosegundos en dar la vuelta al núcleo de un átomo de hidrógeno. Si quieres hacer una película sobre el movimiento del electrón, necesitas un tiempo de exposición de attosegundos o te saldrá movida. Con estos láseres se puede hacer esas fotos y ver el movimiento de los electrones en tiempo real.

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La química del clic

Barry Sharpless, Morten Meldal y Carolyn Bertozzi han ganado el Nobel de Química 2022 por el desarrollo de procesos químicos más sencillos (rutas de reacciones que requieren de menos pasos) como alternativa a otros procesos o rutas químicas más complejas. Estos científicos han sentado las bases de una química funcional (útil), la denominada química del clic, en la que los grupos funcionales de moléculas distintas se unen en “reacciones de acoplamiento” de manera más sencilla y eficiente (con un buen rendimiento). Por otro lado, Carolyn Bertozzi ha llevado la química del clic a una nueva dimensión y comenzó a utilizarla en organismos vivos.

En esta ocasión Barry Sharpless recibe su segundo Premio Nobel de Química. El primero fue en 2001 por ser el primero en acuñar el término de la “química de clic”. Sharpless pensó que tenía que haber una manera más sencilla de construir moléculas complejas a partir de otras moléculas precursoras más simples y desarrolló toda una química utilizando la catálisis asimétrica (“molécula que hace clic con un catalizador y la activa para su transformación”) para construir moléculas quirales específicas, es decir, producir solo una de dos moléculas posibles que son imágenes especulares, como un “espejo” entre ellas.

Más tardes, tanto Sharples como Morten Medal desarrollaron independientemente sus estudios por separados sobre la química de clic y presentaron un tipo de reacción clave en esta área: la reacción de cicloadición entre un grupo azida (-N-NΞN-) y un alquino (-CΞC-) catalizada por cobre (ver imagen más abajo). Esta es una reacción química elegante y eficiente que ahora es de uso generalizado. Entre muchos otros usos, se utiliza en el desarrollo de productos farmacéuticos, para mapear el ADN y crear materiales que se ajusten mejor a su propósito.

Carolyn Bertozzi, por otro lado, llevó la química de clic a un nuevo nivel y la aplicó en organismos vivos. Acopló un grupo azida (-N-NΞN-) a un azúcar y cuando este era absorbido por la célula se insertaba en una proteína de pared celular, los glicanos. Estas proteínas con el grupo azida se hacían reaccionar después, en un clic, con un alquino funcionalizado o marcado (para ser detectado por una técnica de identificación de grupos químicos) quedando la célula marcada para su localización.

Estas reacciones se usan generalmente para explorar células y rastrear procesos biológicos. De esto modo los investigadores han mejorado dirigir de manera más específicas los productos farmacéuticos contra el cáncer, que ahora se están probando en ensayos clínicos.

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El entrelazamiento cuántico: de la teoría a la tecnología

El Premio Nobel de Física 2022 fue otorgado a Alain Aspect, John F. Clauser y Anton Zeilinger por el desarrollo de unos experimentos para detectar partículas entrelazadas, estableciendo que no se cumple la desigualdad matemática de Bell y siendo pioneros en la ciencia de la información cuántica”.

Estos experimentos tan ingeniosos han demostrado tener un gran potencial para investigar y controlar partículas que se encuentran en un estado entrelazado. Lo que le sucede a una partícula determina lo que le sucede a la otra, incluso si están demasiado separadas. El desarrollo de estas herramientas experimentales ha sentado las bases para una nueva era de la tecnología cuántica.

Utilizaremos el estudio de una propiedad cuántica como es el espín de dos electrones entrelazados para poder explicar estos avances.

Así pues, se conoce que dos electrones en la capa s (por ejemplo, de la capa 4s² del átomo de calcio) están entrelazados, es decir, si uno tiene espín +1/2, el otro tendrá un espín de -1/2 (Principio de exclusión de Pauli). Si separamos, con experimentos adecuados, esta pareja de electrones, incluso a grandes distancias, al medir una propiedad en una de estas partículas, inmediatamente se puede determinar el resultado de una medición en la otra partícula, en este caso, opuesta, sin necesidad de comprobarla, es decir, medirla u observarla.

Albert Einstein denominó esta interacción como una “acción fantasmagórica a distancia” y Erwin Schrödinger dijo que era el rasgo más importante de la mecánica cuántica.

Para confirmar que no hubiera interferencias con la fuente emisora (S) estas partículas son separadas a grandes distancias para observarlas o medirlas en dos medidores diferentes, A y B. Cuando un observador en A mide (al azar) el espín de un electrón y obtiene +1/2, inmediatamente (en el otro lado) el otro electrón tiene un espín de -1/2 sin necesidad de comprobarlo.

En este punto, sería posible pensar que hubiera alguna “señal” que transmitiera tal información desde A hasta B de modo inmediato, pero esta señal iría más rápido que la velocidad de la luz y esto se ha demostrado que no es cierto. Entonces, otra posibilidad sería pensar que hay algunas variables que no estamos teniendo en cuenta en la mecánica cuántica (variables ocultas) y que confiere a dicho sistema de partículas entrelazadas un espín concreto a cada una de ellas antes y después de separarse. En otras palabras, sería como si ambas partículas tuvieran un procedimiento que les dijera, al ser observadas, en qué estados ponerse, +1/2 o -1/2, una y la otra, respectivamente.

Sin embargo, la mecánica cuántica establece que cuando estos electrones están separados, los espines pueden ser +1/2 o -1/2 al mismo tiempo, es decir, una superposición de configuraciones o estados indeterminados antes de ser observados, es decir, son indistinguibles. Finalmente, cuando alguien observa el estado…

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